El debut resultó exitoso, pues América venció con un marcador de 6–1 al equipo de la Asociación Deportiva Orizabeña (ADO). Esa temporada nació el clásico del futbol mexicano, América contra Guadalajara.

El 16 de enero de 1944 se juega la primera edición de este partido que hasta nuestros días aún sigue siendo de los más esperados en la temporada. Los tapatíos se llevan el triunfo pues vencen a los cremas 3–1, pero, en el segundo partido, América goleó 7–2 al Guadalajara.

Sin embargo, América atravesaba por un época muy difícil debido a que su economía no era la mejor y estuvo a punto de desaparecer. Algunas esperanzas surgieron cuando el famoso cómico “Cantinflas” toma la presidencia del equipo, pero su ayuda económica nunca llegó.

Cada vez más cerca de la segunda división y con una situación financiera crucial, sucedió un hecho inesperado. Rafael Garza Gutiérrez “Récord” convocó a los viejos americanistas para rescatar al equipo. De esta manera, hombres como el presidente Adolfo Ruiz Cortines, contribuye a que el América sobreviviera.

En 1959, el empresario Emilio Azacárraga Milmo compró al América; a partir de entonces, el equipo empezaría a tener otra cara. La reorganización crema trajo consigo una serie de aciertos; el primer paso se dio cuando Guillermo Cañedo fue nombrado presidente del club y Nacho Trelles sería el nuevo entrenador.

Además, se hicieron contrataciones extranjeras espectaculares, con una clara inclinación hacia jugadores brasileños y así llegaron al equipo Moacyr, "Zague", Arlindo y Vavá,

Con el talento de esos jugadores, así como con los importantes aportes del arquero argentino Ataulfo Sánchez y el delantero de Curazao, Ronald Martell, el América obtuvo su primer campeonato de Copa en 1964 bajo el mando de Alejandro "Conejo" Scopelli y el siguiente año, repitió la hazaña.

Además, en la Liga 1965-1966, Scopelli y sus muchachos obtuvieron el ansiado campeonato de Liga. Cabe mencionar que los jugadores nacionales de esta época que contribuyeron a lograr los triunfos están, entre otros, Javier "Chalo" Fragoso, Alfonso "Pescado" Portugal, Juan Bosco, Alfredo del Águila, el "Perro" Cuenca y Jorge “Coco” Gómez.